Điều gì cho phép trang cá cược bóng đá arles avignon herpes đơn giản trở nên không thấm nước với thuốc?

Các phát hiện,Xuất bản ngày 27 tháng 8 trongCell, Trả lời các câu hỏi lâu dài về lý do tại sao một số loại trang cá cược bóng đá arles avignon, nhưng không phải các loại trang cá cược bóng đá arles avignon khác, dễ bị thuốc chống vi-rút vàLàm thế nào trang cá cược bóng đá arles avignon trở nên không thấm nước với thuốc. Kết quả có thể thông báoPhương pháp mới cản trở trang cá cược bóng đá arles avignon Khả năng vượt qua các liệu pháp hiệu quả.

Kết quả phản trực giác

Các nhà nghiên cứu từ lâu đã biết những thay đổi xảy ra trên các phần của trang cá cược bóng đá arles avignon nơi các loại thuốc kháng vi -rút liên kết với nó có thể khiến nó kháng với trị liệu. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu của HMS nhận thấy rằng, rất ngạc nhiên, điều này thường không phải là trường hợp với HSV.

Thay vào đó, các nhà điều tra đã phát hiện ra rằng các đột biến protein liên quan đến kháng thuốc thường phát sinh cách xa vị trí mục tiêu của thuốc. Những đột biến này liên quan đến những thay đổi thay đổi chuyển động của protein trang cá cược bóng đá arles avignon hoặc enzyme, cho phép trang cá cược bóng đá arles avignon tự sao chép. Điều này làm tăng khả năng sử dụng thuốc để ngăn chặn hoặc đóng băng những thay đổi về hình dạng của các protein trang cá cược bóng đá arles avignon này có thể là một chiến lược thành công để vượt qua kháng thuốc.

Những phát hiện của chúng tôi cho thấy chúng tôi phải suy nghĩ ngoài việc nhắm mục tiêu vào các trang web liên kết với thuốc điển hình, ông cho biết tác giả cao cấp của nghiên cứu,Jonathan Abraham, Phó giáo sư vi sinh tại Viện Blavatnik tại HMS và chuyên gia về bệnh truyền nhiễm tại Bệnh viện Brigham và Women. Điều này thực sự giúp chúng ta thấy sự kháng thuốc trong một ánh sáng mới.

Những phát hiện mới thúc đẩy sự hiểu biết về cách thay đổi cấu trúc của protein trang cá cược bóng đá arles avignon - hoặc thay đổi cách các phần khác nhau trong protein đó di chuyển khi nó thực hiện chức năng của nó - khả năng kháng thuốc và có thể liên quan đến việc hiểu hiệu quả của thuốc và kháng thuốc trong các nhà nghiên cứu.

HSV,Ước tínhĐể ảnh hưởng đến hàng tỷ người trên toàn thế giới, thường được gọi là nguyên nhân gây ra vết loét và sốt sốt, nhưng nó cũng có thể dẫn đến nhiễm trùng mắt nghiêm trọng, viêm não và tổn thương gan ở những người bị miễn dịch. Ngoài ra, HSV có thể được truyền từ mẹ sang con qua kênh sinh trong khi sinh và gây nhiễm trùng sơ sinh đe dọa tính mạng.

Manh mối về điện trở bắt nguồn từ cấu trúc và chuyển động

A trang cá cược bóng đá arles avignonCMột bản sao tự sao. Để làm như vậy, trang cá cược bóng đá arles avignon phải vào một tế bào chủ, nơi chúng giải phóng các công cụ sao chép của chúng - các protein được gọi là polymerase - để tạo bản sao của chính chúng.

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào một loại protein như vậy - một DNA polymerase trang cá cược bóng đá arles avignon - rất quan trọng đối với khả năng của HSV, để tái tạo và tuyên truyền. Khả năng thực hiện chức năng của nó bắt nguồn từCấu trúc DNA polymerase, thường được ví như một bàn tay với ba phần: lòng bàn tay, ngón tay cái và các ngón tay, mỗi người thực hiện các chức năng quan trọng.

Đưa ra vai trò của họ trong việc kích hoạtSao chép, các polymerase này là mục tiêu quan trọng của thuốc kháng vi -rút, nhằm mục đích ngăn chặn trang cá cược bóng đá arles avignon tự tái tạo và ngăn chặn sự lây lan của nhiễm trùng. HSV polymerase là mục tiêu của acyclovir, thuốc kháng vi-rút hàng đầu để điều trị nhiễm HSV và Foscarnet, một loại thuốc thứ hai được sử dụng cho nhiễm trùng thuốc kháng thuốc. Cả hai loại thuốc hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu polymerase trang cá cược bóng đá arles avignon nhưng làm như vậy theo những cách khác nhau.

Các nhà khoa học từ lâu đã đấu tranh để hiểu đầy đủ về cách thay đổi polymerase khiến trang cá cược bóng đá arles avignon không thấm nước với liều thuốc kháng vi -rút bình thường và, rộng hơn, tại sao acyclovir và Foscarnet không phải lúc nào cũng có hiệu quả chống lại các dạng thay đổi của HSV polymerase.

Trong những năm qua, các cấu trúc của nhiều polymerase từ các sinh vật khác nhau đã được xác định, nhưng chúng tôi vẫn không hiểu đầy đủ điều gì tạo nên một số polymerase, nhưng không phải là thuốc khác, dễ bị một số loại thuốc nhất định, ông Abraham nói. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng làm thế nào các phần khác nhau của polymerase di chuyển, được gọi là động lực học hình dạng của chúng, là một thành phần quan trọng trong tính nhạy cảm tương đối của chúng đối với thuốc.

Protein, bao gồm cả polymerase, không phải là đối tượng cứng nhắc, bất động. Thay vào đó, chúng linh hoạt và năng động. bao gồm các axit amin, ban đầu chúng Gấp thành hình dạng ba chiều ổn định được gọi là cấu trúc bản địa - cấu trúc cơ sở của chúng. Nhưng là kết quả của các lực liên kết và phân tán khác nhau, các phần khác nhau của protein có thể di chuyển khi chúng tiếp xúc với các thành phần tế bào khác cũng như thông qua các ảnh hưởng bên ngoài, chẳng hạn như những thay đổi trong pHhoặc nhiệt độ. Ví dụ, các ngón tay của protein polymerase có thể mở và đóng, cũng như các ngón tay của một bàn tay.

Động lực học hình dạng - Khả năng của các bộ phận khác nhau của protein di chuyển - cho phép chúng quản lý hiệu quả nhiều chức năng thiết yếu với số lượng thành phần hạn chế.Hiểu rõ hơn về động lực định hình polymerase là liên kết bị thiếu giữa các cấu trúc và chức năng, bao gồm cả việc protein có phản ứng với thuốc hay không và liệu nó có thể trở nên kháng với nó.

làm sáng tỏ bí ẩn

Nhiều nghiên cứu cấu trúc đã nắm bắt các polymerase DNA trong các sự phù hợp khác nhau. Tuy nhiên, một sự hiểu biết chi tiết về tác động của động lực định hình polymerase đối với kháng thuốc là thiếu. Để giải câu đố, các nhà nghiên cứu đã thực hiện một loạt các thí nghiệm, focusing on two common polymerase conformations — an open one and a closed one — to determine how each affects drug susceptibility.

Đầu tiên, sử dụng Cryo-EM, họ đã tiến hành phân tích cấu trúc để có được hình dung độ phân giải cao của các cấu trúc nguyên tử của polymerase HSV trong nhiều sự phù hợp, cũng như khi liên kết với thuốc kháng vi-rút acyclovir và foscarnet. Các cấu trúc liên kết với thuốc đã tiết lộ cách hai loại thuốc liên kết có chọn lọc các polymerase dễ dàng áp dụng hơn một cấu trúc so với loại thuốc khác. Một trong những loại thuốc, Foscarnet, hoạt động bằng cách bẫy các ngón tay của DNA polymerase để chúng bị mắc kẹt trong một cấu hình được gọi là.

Hơn nữa, phân tích cấu trúc kết hợp với các mô phỏng tính toán cho thấy rằng một số đột biến cách xa các vị trí liên kết với thuốc kháng vi -rút bằng cách thay đổi vị trí của các ngón tay polymerase chịu trách nhiệm đóng vào thuốc sao chép DNA.

Phát hiện này là một bước ngoặt bất ngờ. Cho đến bây giờ, các nhà khoa học đã tin rằng polymerase chỉ đóng một phần khi họ gắn vào DNA và chỉ đóng hoàn toàn khi họ thêm một khối xây dựng DNA, một deoxynucleotide. Tuy nhiên, hóa ra HSV polymerase có thể đóng hoàn toàn chỉ bằng cách ở gần DNA. Điều này giúp acyclovir và foscarnet dễ dàng hơn và ngăn chặn polymerase hoạt động, do đó tạm dừng sao chép trang cá cược bóng đá arles avignon.

Hồi Tôi đã làm việc trên khả năng kháng HSV polymerase và acyclovir trong 45 năm. Sau đó, tôi nghĩ rằng các đột biến kháng sẽ giúp chúng tôi hiểu làm thế nào polymerase nhận ra các tính năng của các phân tử tự nhiên mà thuốc bắt chướcDonald Coen, Giáo sư Hóa học sinh học và Dược phẩm phân tử tại HMS. Tôi đã rất vui mừng khi công việc này cho thấy rằng tôi đã sai và cuối cùng cho chúng tôi ít nhất một lý do rõ ràng tại sao HSV polymerase bị ức chế có chọn lọc bởi thuốc.